作者：王晓琳 李小英

随着糖尿病药物种类的增多，糖尿病人的药物选择越来越多，患者的治疗也越来越个体化。尤为可喜的是，随着糖尿病的控制率逐年增高，各种并发症呈显著下降趋势。但是，由于糖尿病患病率的持续增加，对糖尿病的控制率远未达到理想状态，因此，需要进一步揭示糖尿病的发病机制，研发一系列各具特点的降糖药物，满足不同糖尿病患者的需求。本文主要回顾口服糖尿病药物研发历史，阐述降糖药物的作用机制，着重介绍即将问世的新靶点降糖药物。

一、口服降糖药历史回顾

1942年，法国内科医师Janbon用一种磺胺类抗生素治疗伤寒病时，发现患者有低血糖反应。之后联合药理学专家研究证实磺胺类药物能通过胰腺发挥降糖作用，这是人们第一次发现磺胺类药物的降糖特性。1955年，首次报道了一种可用于治疗糖尿病的磺脲类衍生物––对氨苯磺酰丁脲，但由于毒性太大而未用于临床。此后对此药的化学结构作了改动，1956年，推出了第一代磺脲类降糖药––甲磺丁脲，又称D-860，并用于临床治疗。在其后至今的半个世纪里，科学工作者进行了无数次的试验和改进，相继研制开发出第二代、第三代磺脲类药物，成为目前口服降糖药的重要组成部分。

二甲双胍的发现有着悠久的历史。早在20世纪20年代，偶然发现了一种植物山羊豆（galega）的降糖作用，研究发现，山羊豆中含有大量胍类化合物。1920至1950年期间，许多胍类衍生物如苯乙双胍、丁双胍和二甲双胍相继被合成出来，但因胰岛素问世，影响了双胍类制剂的应用。1957年，二甲双胍首次应用于临床，随后的英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）和糖尿病预防研究（DPP）等大型临床试验证实了二甲双胍的有效性和安全性，逐步奠定了其作为2型糖尿病（T2DM）首选药物的坚实地位。而苯乙双胍因为有导致乳酸酸中毒的副作用，而逐渐退出临床应用。

进入现代药物研发阶段后，药物研发模式发生了巨大改变。结合对糖尿病病理生理过程和发病机制的深入了解，糖尿病的新药研发基于药物作用靶点（酶、离子通道、受体等），参考天然配体或底物的结构特征，设计药物新分子。20世纪70年代以后出现的所有降糖药物，均遵循这条药物研发路线。比如当时由细菌中提取出了α糖苷酶抑制剂，经过十余年的研究，该药被开发为通过影响肠道葡萄糖吸收的药物。20世纪90年代末期研发的噻唑烷二酮类（TZDs）药物，作用靶点为过氧化物酶增殖体激活物（PPAR-γ），该药在临床上已被证明可显著改善胰岛素敏感性。

从20世纪30年代发现肠促胰素（incretin），到2005年首个胰高糖素样肽1（GLP-1）类似物艾塞那肽（exenatide）进入临床应用，经历了70余年。GLP-1类似物上市一年后，首个二肽基态酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂西格列汀（sitaglipdine）随即诞生。这类药物靶点单一，但体内作用十分广泛。由于其在糖尿病治疗中的杰出表现，具有十分广阔的应用前景。

二、常用口服降糖药物的作用机制

T2DM主要系遗传与环境因素，导致胰岛素抵抗，胰岛β细胞从代偿到失代偿的过程。根据T2DM的发病机制，降糖药物主要围绕改善胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能两大方面发挥作用。

1.改善胰岛素抵抗为主的降糖药：

二甲双胍在糖尿病的治疗中具有悠久的历史，但其作用机制尚未完全阐明。目前认为二甲双胍通过激活单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）信号系统而发挥多方面的代谢调节作用。其主要作用为抑制肝脏葡萄糖输出，增加葡萄糖的摄取和利用等。Cochrane荟萃分析显示，二甲双胍在近50年的临床应用中具有明确的降糖疗效及很好的安全性。国际糖尿病联盟（IDF）、美国糖尿病学会（ADA）、欧洲糖尿病研究学会（EASD）、中华医学会糖尿病学分会（CDS）等发布的T2DM诊治指南明确指出，二甲双胍是T2DM药物治疗的基石。

TZDs类药物通过激活PPAR-γ，调控其下游基因转录，调节脂质代谢，减少炎症因子等产生，改善外周组织胰岛素敏感性。该类药物前期的多项临床试验均表明，TZDs具有良好的控制血糖的能力，曾广泛应用于临床。然而，2007年Nissen等Meta分析显示罗格列酮可增加心血管疾病的发病风险，由此引发了人们对该类药物的重新审视。目前，对罗格列酮的心血管疾病风险虽有争论，但TZDs类药物目前仍被多个国家糖尿病防治指南列为糖尿病的二线口服用药。

2.改善β细胞功能为主的降糖药物：

磺脲类药物作为胰岛素分泌促进剂，作用于胰岛β细胞膜上的磺酰脲类受体，引起ATP敏感性钾通道关闭，从而刺激胰岛β细胞释放胰岛素。与二甲双胍一样，磺脲类药物在世界范围内广泛应用，有着良好的临床效果，价格也相对低廉，迄今为止，磺脲类药物仍是目前T2DM治疗的有效手段之一。

格列奈类促胰岛素分泌剂也作用于胰岛β细胞膜上的ATP敏感的钾通道，但结合位点与磺脲类药物不同，是一类快速作用的胰岛素促泌剂，可改善早相胰岛素分泌，降糖作用迅速。

GLP-1类似物及DPP-4抑制剂，后者通过增加内源性GLP-1浓度和延长GLP-1作用时间，促进胰岛β细胞的胰岛素分泌。其促胰岛素分泌作用具有血糖依赖性特点，因此较少发生低血糖。这类药物还可以抑制胰岛β细胞的胰高糖素分泌，抑制食欲和减缓胃排空等。

此外，α糖苷酶抑制剂通过抑制肠道葡萄糖苷酶活性，延迟碳水化合物在小肠的吸收，主要降低餐后血糖。最近发表的中国新诊断2型糖尿病初始治疗方案探讨研究（MARCH）研究结果揭示，在中国新诊断T2DM患者中，阿卡波糖与二甲双胍的疗效相当，均能全面改善血糖控制情况，确定了α糖苷酶抑制剂在中国T2DM治疗中的重要地位。肾小管钠-葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂于2011年上市，其机制是选择性阻断SGLT-2功能，特异性地抑制肾脏近曲小管对葡萄糖的再吸收，使多余的葡萄糖通过尿排出，达到降低血糖的目的。

三、未来问世的药物

1.11β羟类固醇脱氢酶-1（11β-HSD1）抑制剂：

糖皮质激素在体内具有广泛的生物学功能。在能量代谢方面，糖皮质激素可促进肝脏的糖异生，抑制胰岛素刺激下的外周组织对葡萄糖的摄取。当机体内源性糖皮质激素增多时，可出现类似库欣综合征的临床表现，包括胰岛素抵抗，脂肪肝，糖耐量异常等。而当机体糖皮质激素不足时，如Addison s病患者，则表现为血糖降低，体重减轻等。由于糖皮质激素在血糖调节中的重要作用，人们研发了针对糖皮质激素作用通路的新型药物。

11β-HSD1是体内糖皮质激素代谢过程中的重要代谢酶，通过将无活性的皮质酮（cortisone）转化为有活性的皮质醇（cortisol），从而放大细胞内糖皮质激素的作用。动物研究发现，提高脂肪组织中的11β-HSD1活性可使小鼠出现体重增加，内脏脂肪增多，胰岛素抵抗，高脂血症等表型。而通过11β-HSD1基因敲除，可改善高脂喂养下小鼠的糖耐量和胰岛素抵抗。因此，11β-HSD1成为新型降糖药物开发的靶点。

11β-HSD1抑制剂已进入临床Ⅱ期研发阶段。一项为期12周的双盲安慰剂随机对照临床试验显示，对二甲双胍单药治疗失败的T2DM患者给予11β-HSD1选择性的抑制剂INCB13739，评价其治疗效果。结果显示，INCB13739可显著降低患者的糖化血红蛋白水平及空腹血糖水平，改善胰岛素抵抗。该研究还观察到INCB13739具有降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及甘油三酯水平的作用，且未发现明显的药物副作用。

2.溴隐亭：

许多证据表明，下丘脑视交叉上（suprachiasmatic nuclei, SCN）及腹内侧核（ventromedial hypothalamus, VMH）的内源性多巴胺节律参与调节机体的胰岛素敏感性。溴隐亭是交感神经D2多巴胺激动剂，其通过调节中枢神经系统的多巴胺能和交感神经，发挥对糖脂代谢的调节作用。在胰岛素抵抗的小鼠研究中发现，溴隐亭可降低糖异生及糖输出，减少组织脂质分解，改善小鼠的胰岛素敏感性。人群研究发现，溴隐亭可通过提高下丘脑多巴胺水平，抑制中枢神经系统交感兴奋性，抑制肝脏葡萄糖生产，促进葡萄糖平衡稳态，增加胰岛素敏感性。

现有的临床研究评价了溴隐亭对T2DM的疗效。研究数据表明，溴隐亭单药疗法或与二甲双胍或磺脲类药物联合应用，可降低糖化血红蛋白0.5%～0.7%。在一项为期52周的安全性研究中，溴隐亭可降低40%心血管事件的发生率。2009年5月5日，美国食品药品管理局（FDA）批准溴隐亭速释片cycloset（甲磺酸溴隐亭）用于治疗T2DM的治疗。该药可用于单一治疗或联合，也可与二甲双胍或磺脲类等药物合用，改善糖尿病患者的血糖。溴隐亭代表着T2DM管理中的一种作用机制独特的新型制剂，需要更多的临床试验评估该药在T2DM治疗中的应用前景。目前，溴隐亭速释片在国内尚未上市。

3.胰高糖素受体（glucagon receptor, GCGR）拮抗剂：

胰高糖素是由胰腺α细胞分泌，含有29个氨基酸的多肽。在体内，胰高糖素是胰岛素的主要对抗激素，可通过促进肝脏的糖异生及糖原分解，引起肝糖输出的增加，升高血糖。胰高糖素发挥作用依赖于GCGR。该受体属于G蛋白偶联受体，胰高糖素与GCGR后，引起腺苷酸环化酶的激活，细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平的增高，促进糖异生及糖原的分解。

近年来，越来越多的针对GCGR的小分子拮抗剂被开发。这类拮抗剂可与GCGR相结合，抑制胰高糖素信号通路。例如，化合物NNC 25-2504，可抑制胰高糖素刺激的肝脏葡萄糖生成，有效降低外源性胰高糖素引起的高血糖。而另一种GCGR拮抗剂Cpd1，可抑制胰高血糖素与GCGR的结合，也具有显著的降糖作用。此外，临床研究发现，给予健康志愿者口服化合物Bay-27-9955，可显著抑制胰高血糖素的生糖作用，降低血糖水平。

虽然动物及临床研究均证实了该类药物的降糖效果，但是需要注意此类药物可能引起的副作用，如低血糖、代偿性的α细胞增生以及继发的酶学、脂代谢异常等。需要更多的研究进一步阐明GCGR拮抗剂应用于糖尿病治疗中的有效性及安全性。

4.葡萄糖激酶（GK）激动剂（GKA）：

葡萄糖的磷酸化是肝细胞葡萄糖代谢的第一步，决定葡萄糖分解及糖原合成的速率。而在β细胞中，葡萄糖的磷酸化是葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）的限制步骤。GK作为葡萄糖磷酸化的催化酶，在机体糖代谢中发挥重要作用。临床上已发现大于200种的GK基因突变型，其中大多数都具有严重的糖代谢异常。

GK在糖代谢的重要作用使得其成为糖尿病药物研发的重要靶点。许多研究揭示了GKA对糖尿病的改善作用。动物及人群研究均发现，GKA具有降低血糖水平的作用。机制研究发现，GKA可促进胰岛β细胞增殖，促进GSIS，提高葡萄糖在肝脏的利用，降低葡萄糖输出，提高葡萄糖利用，改善糖代谢。这些对GKA的研究结果提示其可能成为糖尿病治疗的新的途径。

2003年罗氏公司首次公布了小分子GK异位调控激活剂，迄今已有20多种GKA进入临床研发阶段。目前正在临床阶段的GKA产品主要包括辉瑞制药的PF-04937319（Ⅱ期临床）、Advinus公司的GKM-001（Ⅱ期临床）、TransTech Pharma公司的TTP399/GK 1-399（Ⅱ期临床）、第一-三共公司（Daiichi-Sankyo）的DS-7309（Ⅰ期临床），以及中国华领医药的HMS5552（Ⅰ期临床）等。

5.其他潜在药物靶点：

随着对糖尿病的研究深入，人们还发现了一些新的药物作用靶点。例如，PPAR-α/γ双重激动剂，不但具有TZD类药物减少胰岛素抵抗的作用，还可以改善脂质代谢过程。该激动剂可避免单纯的PPAR-γ激动剂所固有的不良反应，并可减少心血管并发症的发生率。另外，G蛋白偶联受体GPR119激动剂可通过cAMP信号通路诱导葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）和GLP-1的释放，可刺激胰岛素分泌，发挥降糖作用。此外，作用于内源性大麻素系统的1型大麻受体（CB1受体）拮抗剂rimonabant也均具有降糖作用。临床研究发现，该拮抗剂可显著降低糖尿病患者的血糖水平，降低HbA1c。除此之外，中药中的有效成分也有望开发成为新型的降糖药物。例如，从黄连中提取的小檗碱在临床研究中被证明具有降糖和降脂的作用。随着研究的深入，这类 单组分、多靶点 的天然药物在代谢性疾病的治疗方面将发挥更大的作用。

大量循证医学证据显示，降糖药物的应用无疑对糖尿病患者的血糖和各种并发症的改善与控制起到至关重要的作用。然而，根据2010年中国慢性病监测及糖尿病专题调查结果显示，目前我国仅25.8%的成人糖尿病患者已接受或正在接受降糖药物治疗。在接受药物治疗的糖尿病患者中，仅39.7%的患者血糖控制达标（HbA1c 7%）。因此，我国T2DM患者的血糖控制现状不容乐观。我们需要重视糖尿病患者药物治疗，根据不同降糖药物的作用特点，基于作用机制、疗效、副作用、价格等多方面因素综合考量，做到及时用药、合理用药。

综上所述，口服降糖药物研发经历了两个阶段。早期在临床药物观察的基础上，发现了磺脲类和双胍类降糖药。后期基于药物靶点策略，研发了TZD、格列奈类、葡萄糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂。降糖药物主要作用围绕改善胰岛素抵抗与胰岛β细胞功能两个方面。降糖药物的临床应用，为广大的糖尿病患者的血糖控制和并发症的防治起到了巨大的作用。尽管我们已经具有门类较为齐全的降糖药物，但糖尿病的控制现状依然十分严峻。因此，我们需要重视糖尿病新药的研发，为未来糖尿病患者的个体化治疗提供更多的选择。

来源：中华糖尿病杂志, 2015年01期.